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快乐12走势图:腫瘤免疫治療新研究集錦

2019-8-18 作者:轉網   來源:轉化醫學網 我要評論0
Tags: 免疫治療  

腫瘤免疫治療是癌癥領域的熱點,也是當下腫瘤治療領域最具前景的發展方向之一,在復發、難治性腫瘤的治療上表現出了突破性療效,成為諸多腫瘤患者的新希望。有關腫瘤免疫的新研究也是一波接著一波,今天就為大家盤一盤都有哪些新研究值得關注!

天然抗氧化劑改善腫瘤免疫治療

腫瘤微環境中大量的有毒活性氧分子(ROS)通過破壞淋巴細胞、增強造血干細胞細胞移植(HSCT)后供體細胞對健康細胞的反應性,而影響著細胞治療的療效。南卡羅來納醫科大學(MUSC)的研究人員選擇了天然抗氧化劑——硫氧還蛋白來對抗ROS。他們對人類T細胞進行了改造,使其過表達硫氧還蛋白,結果顯示這些T細胞的壽命明顯延長、細胞活力也相應增強,進而顯著改善了過繼免疫細胞治療(ACT)對腫瘤的作用。分析發現,硫氧還蛋白不僅可以中和淋巴細胞表面ROS,還能對淋巴細胞進行重新代謝編程,增強淋巴細胞與腫瘤細胞營養競爭的能力,從而實現對腫瘤的控制與打擊。此外研究人員在小鼠模型實驗中發現,硫氧還蛋白的抗氧化作用可降低供體T細胞中的毒性ROS,使其對患者健康組織的反應性降低,從而阻止移植物抗宿主?。℅VHD)的發展。也就是說,硫氧還蛋白可以同時解決細胞治療中的兩大難題!

“不要吃我”信號讓腫瘤細胞無處可逃

美國斯坦福大學醫學院的Irving L. Weissman團隊發現一種名為CD24的蛋白可以作為新的免疫檢查點,對卵巢癌乳腺癌的免疫治療可能有很好的效果。

CD47是最近發現的一種信號蛋白,目前針對CD47靶點的抗體藥物研發已經進入臨床試驗階段。然而根據已有的臨床試驗數據,發現CD47抗體治療并非所有患者都有效,這表明一定還有一些重要的信號蛋白沒有發現。

研究人員對有大量巨噬細胞浸潤的腫瘤進行研究,并在這些癌細胞中篩選出一種細胞表面蛋白:CD24。CD24是一種與CD47相似的信號蛋白,并且可以與腫瘤相關巨噬細胞表面的Siglec-10結合,激活SHP-1/SHP-2介導的抑制性信號通路。對人類細胞和動物的研究證實,當CD24信號被阻斷時,免疫細胞被激活并開始殺傷癌細胞。實驗結果表明,CD24信號阻斷方法對于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效。總體來講,CD24-Siglec-10可調控巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫反應,CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點。

腫瘤疫苗結合CAR-T療法絕殺體內腫瘤細胞

前不久,麻省理工學院(MIT)的科學家們再創佳作,他們開發出的一種新型“抗癌疫苗”,能夠極大提高CAR-T療法的療效,讓其能對實體腫瘤進行有效攻擊,最終可清除60%的小鼠體內的實體瘤,此外,還能刺激免疫系統產生記憶T細胞,防止腫瘤復發。

CAR-T療法對于實體瘤的治療有著很大的困難,因為實體瘤中沒有明顯的只存在于癌細胞而不存在于正常細胞的有效靶點。研究人員將這一局限性歸結于腫瘤環境的免疫抑制狀態,他們認為免疫T細胞一旦進入這個環境,就會產生免疫抑制,無法攻擊腫瘤?;詿?,針對解決T細胞免疫抑制狀態的腫瘤疫苗得以問世。

這種疫苗的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原,另一端是一條由脂類分子組成的長“尾巴”。在脂質尾的幫助下,這種疫苗能夠與血液中的白蛋白(albumin)結合,使疫苗能夠直接到達淋巴結。研究者進行動物實驗發現,只進行CAR-T治療的小鼠血液中幾乎檢測不到這些CAR-T細胞,而輔助以疫苗的小鼠中,CAR-T細胞出現了快速激活與擴增,并且一段時間后小鼠體內的所有T細胞中,CAR-T細胞占到了65%之多。接下來在不同腫瘤的小鼠模型中進行的實驗表明,這一方法在膠質母細胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都觀察到了預期的效果。據分析,抗癌疫苗與CAR-T療法的組合,能在60%的小鼠中清除腫瘤。令人驚喜的是,在治療的2個多月后,研究人員們重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內,發現這些癌細胞很快被免疫系統清除,這似乎表明,這些小鼠對同樣的癌細胞已經有了抵抗力。

CaMKK2增強乳腺癌免疫治療效果

《Nature communications》在線發表的由美國杜克大學所領導的臨床前研究中,研究人員發現了一種參與調節乳腺癌細胞生長和擴散的細胞酶--CaMKK2,其高表達于乳腺癌小鼠模型腫瘤內髓樣細胞,通過增加腫瘤內效應CD8陽性T淋巴細胞和免疫刺激髓樣亞群,可以抑制腫瘤生長。與野生型相比,從CaMKK2突變型小鼠分離的腫瘤相關巨噬細胞,參與吸引效應T淋巴細胞的趨化因子表達水平顯著較高。同樣,與野生型相比,體外培養的CaMKK2突變型巨噬細胞可以吸引更多的T淋巴細胞,并且抑制T淋巴細胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制劑(STO-609或GSK1901320)能夠以依賴于CD8陽性T淋巴細胞的方式阻斷腫瘤生長,并且促進免疫細胞抗腫瘤微環境恢復。

現有免疫療法成功激活無活性免疫細胞

為了探究乳腺癌微環境的特征及其與臨床數據的關聯,蘇黎世大學和IBM研究院的研究人員使用質譜流式細胞術檢查了來自140名患者的數百萬癌癥和免疫細胞,進而繪制了乳腺癌中腫瘤細胞和免疫細胞的圖譜。利用這項技術能夠非常精確地檢查癌細胞的多樣性,并描述腫瘤中存在多少種不同類型的癌細胞。研究人員同時分析了免疫系統的腫瘤相關巨噬細胞和T細胞,發現之前認為的更具侵襲性的腫瘤中其組成的腫瘤細胞也更具有多樣性,這一看法是不正確的。在大多數情況下,更具侵襲性的腫瘤僅由單一類型的腫瘤細胞支配,其通常表現出高度的異質性。

在一組乳腺癌患者中,研究人員發現腫瘤細胞周圍存在大量無活性免疫細胞,這些免疫細胞可通過現有免疫療法成功激活進而對抗腫瘤的增殖與轉移。這一發現同樣適用于原來那些被認為不適合使用免疫療法的乳腺癌患者。因此,對整個腫瘤組織中的腫瘤細胞和免疫細胞進行全面地單細胞分析可以為精準醫學治療提供良好的靶向信息。不同腫瘤與不同腫瘤之間,其內在腫瘤細胞組成及免疫細胞的組成存在巨大的差異,但一些侵襲性的乳腺癌含有相似的腫瘤組成類型,這一類型或可成為未來腫瘤免疫的關鍵位點。

兩種趨化因子促進腫瘤與免疫細胞間信息交流

2003年,路德維希癌癥研究所Coukos實驗室研究發現卵巢癌患者在CD8 +T細胞浸潤后,腫瘤細胞會被破壞,而患者的存活率得到提高。其他研究發現大多數實體腫瘤具有相似的相關性?;?003年的研究,Coukos對其他腫瘤類型內具體的腫瘤微環境信息交流進行了詳細的研究。

如今,Coukos和他的團隊明確了兩種趨化因子CCL5和CXCL9與實體瘤的CD8 + T細胞浸潤相關。他們的研究表明CCL5由癌細胞表達,而CXCL9由其他免疫細胞產生,其也存在于巨噬細胞和樹突細胞。當癌細胞減少其CCL5的產生時,CXCL9表達也下降。這導致腫瘤中CD8 + T細胞的逐漸消耗。他們發現,癌細胞中CCL5表達的喪失與抑制靶基因表達DNA的化學修飾相關,這種機制稱為表觀遺傳沉默。研究人員提出,CCL5的表觀遺傳沉默是一種適應性機制,通過這種機制,腫瘤可以逃避免疫攻擊。研究表明,當CCL5吸取的T細胞到達腫瘤并被癌癥抗原激活時,它們會釋放出一種稱為干擾素γ(IFNγ)的信號蛋白。這導致聚集在腫瘤中的巨噬細胞和樹突細胞分泌CXCL9,這通過循環T細胞顯著促進了腫瘤的浸潤。

這些發現表明CCL5和CXCL9可能是免疫治療的可靠的生物標志物。最值得注意的是,它們可以幫助醫生識別那些腫瘤被活化T細胞浸潤的患者,因此更利于醫生加強對這些患者的PD-1抗體的免疫治療。

Treg細胞重編程改善免疫治療

免疫療法雖好,但也并非萬能,目前最如火如荼的PD-1/PD-L1療法總體上只能使約20%的人獲得較好的響應,其余療法的應用也不盡如人意。導致這一結果的緣由之一就是異?;罨腡reg細胞。癌癥發生時,Treg細胞經TCR介導的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細胞因子 ,進而限制免疫系統對抗癌癥的能力,讓腫瘤細胞逃避免疫監視。馬薩諸塞州綜合醫院的研究人員通過靶向Treg細胞中的重要信號調控蛋白——CBM復合物,實現對Treg細胞的重編程,有效降低了Treg細胞的免疫抑制,從而促進了腫瘤免疫治療。

由CARMA1、 BCL10、MALT1三個蛋白構成(其中CARMA的缺失是致命的,但表達減少足以維持免疫耐受)

的CBM復合物是Treg細胞重要的信號調控蛋白,可以作為Treg細胞失活的靶點之一。研究人員通過刪除Treg細胞中的CARMA1基因部分拷貝或使用抑制MALT1的藥物使CBM復合物表達減少,實現重新編程Treg細胞,進而治療荷瘤小鼠。結果顯示,重新編程Treg細胞有效降低了細胞抑制性因子的分泌,并使炎癥促進因子的分泌大大增加,使得腫瘤組織產生了局部炎癥,導致細胞毒性CD8T細胞、天然殺傷細胞的浸潤增加,這成功解除了Treg細胞所致的免疫抑制。而且研究發現進一步用抗體阻斷PD-1可使腫瘤完全消失!該結論在多種腫瘤中得到了證實。

作為最終攻克癌癥的希望之一,免疫治療已經成為了該領域的研究熱點,且目前來看已經為一部分患者帶來了顯著的臨床效益。隨著不同機制的新研究不斷浮出水面,相信癌癥攻克的那天將越來越近。

另外,腫瘤免疫也是今年第二屆上海國際癌癥大會論壇主題之一。在大會上,眾多國內外腫瘤領域重量級嘉賓

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參考文獻:

1.M. Hanief Sofi,et al.Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.JCI.

2.CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.

3.Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor

4.Luigi Racioppi  Erik R. Nelson  Wei Huang CaMKK2 in myeloid cells is a key regulator of the immune-suppressive microenvironment in breast cancer

5.Walter Paul Weber, Bernd Bodenmiller. A Single-Cell Atlas of the Tumor and Immune Ecosystem of Human Breast Cancer

6.Sylvie Rusakiewicz, Mauro Delorenzi, George Coukos. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

7.Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .



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