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浙江11选5基本走势图:質譜在轉化醫學中的應用及挑戰

2019-5-24 作者:佚名   來源:醫谷 我要評論0
Tags: 質譜  轉化醫學  

受訪者:Alain van Gool,Radboud大學醫學中心個性化醫療教授;Hans Wessels,Radboud大學醫學中心轉化代謝實驗室蛋白質組學科學家

Alain Van Gool是荷蘭奈梅根大學醫學中心(Radboud University Medical Center)個性化醫療教授,其主要職責是管理奈梅根大學的19個技術中心,這些中心涉及生物醫學科學的多個領域。同時,他還擔任轉化代謝實驗室(TML)負責人的職位。TML實驗室擁有研究人員120名,主要從事疾病的代謝基礎研究,將疾病相關分子和代謝產物轉化為可用于疾病診斷的生物標志物,質譜(MS)是這項工作的不可或缺的一部分。

Van Gool對他的實驗室如何使用MS數據進行了解釋:“我們的實驗室專注于遺傳代謝診斷,經常涉及遺傳變異,在這種情況下,不是總能確定變異的因果關系。在某些案例中,患者有一定的表型,而我們知道導致這種表型的獨特變異。然而,在許多案例中,存在多種意義不明的變異,很難找到原因。在我們的代謝組學方法中,我們利用對預選代謝產物的MS分析,來闡明先天性代謝缺陷的機制。通過了解特定患者有哪些代謝物發生了變化,可以將基因組信息與背景因素聯系起來?!?/div>

Van Gool及其團隊整合MS信息的另一個關鍵領域是糖蛋白質組學研究,即通過研究添加到蛋白上的碳水化合物這種翻譯后修飾來研究蛋白,包括在人類健康和疾病中具有重要作用的那些糖蛋白。在這項研究中,Van Gool與奈梅根大學醫學中心的遺傳學系密切合作?!拔頤腔嬤屏舜罅吭諮褐醒返奶橇?,對與糖代謝和蛋白質糖基化相關的基因變異進行了不同的功能性解讀。這種方法對基因組篩選提供了很好的補充,反之亦然,基因組分析也可指導糖基化分析。我們對正在開發新型的糖肽分析方法,并對將這種方法用于診斷寄予厚望?!?/div>

研究糖蛋白的關鍵是它們在疾病中的可變狀態——這些蛋白質的改變不僅是由于基因突變,往往還因為受到某些感染和疾病的影響。為了研究這些修飾,Van Gool及其同事們試圖優化他們的分析,以獲得在完整蛋白質水平的視角,Van Gool解釋說,經典蛋白組學方法是將蛋白酶解為小塊的肽段進行分析,在完整蛋白水平的分析方法則優于經典的蛋白組學方法?!巴ü褂妹庖叻椒ɑ蚧陔畝蔚腗S方法分析一個表位或某個蛋白質,并不能揭示這種‘糖蛋白’的復雜性,”Van Gool表示:“我們利用這一附加層面的分析來更好地理解生物學功能,并開發出更好的和更具代表性的蛋白質診斷工具?!?/div>

他列舉了一個2014年研究的實例,他的團隊在其中開發了一種針對影響糖基化的先天性疾病的診斷分析方法。在這種疾病中,將碳水化合物分子連接到糖蛋白的糖基化過程存在缺陷。為了實現診斷分析目標,他們研究了在一種叫做轉鐵蛋白的蛋白質,此蛋白上有兩個不同的糖基化位點,同時對這兩個位點的分析才能起到疾病生物標志物的作用。Van Gool指出,如果不在完整蛋白水平進行分析,就無法同時測量這兩個位點,也無法進行診斷分析。

Van Gool的研究顯示了現代蛋白質組學的威力,但挑戰仍然存在。他強調說,分析MS數據的過程是他的團隊想要克服的一個關鍵障礙?!跋衷?,數據分析成為一個日益重要的問題,MS儀器生成的數據具有越來越高的分辨率和覆蓋范圍,揭示出更多有關生物樣本復雜性的信息。對肽、蛋白質及其修飾和相互作用的鑒定和研究是關鍵的挑戰,需要先進的機器和深入的學習方法,才能透過表面獲得更深刻見解并識別其中蘊含的信息。蛋白質組學數據的規模龐大,我們能夠在一天內輕松生成數百萬個數據點,需要采用先進的方法來處理研究結果?!?/div>

可用數據量在增加,同時數據類型的多樣性也在增加。整合來自多個組學的數據是生物醫學研究的一個共同目標,但這對于LC-MS數據并不總是容易的事情。Van Gool描述了當兩名研究人員試圖結合他們的數據時可能出現的困惑,“通常,一名研究人員從應用和生物學的角度關注,而另一名研究人員則從生物信息學的角度關注。在這兩種情況下,他們都能形成生物學方面的見解,但這些解釋可能并不總是重疊的?!彼匾淦鷦謐罱淮位嵋檣嫌齙降囊晃簧鐨畔⒀Ъ宜岬慕ㄒ?,即研究人員應試著將重點放在由不同組學產生的信息的主要核心上,而不是試圖產生復雜的網絡,當網絡的復雜性達到一定程度時,通?;岜涑上褚煌挪岬摹懊頡?。

診斷學研究的另一個癥結,是生物標志物研究與有價值的疾病臨床結果之間明顯脫節。例如,在前列腺癌研究方面,已在同行評審期刊上以大約每年2000個的速度鑒定出生物標志物。這一相對快速的鑒定過程隨后是一個艱難的驗證過程。Van Gool說,這需要1到3年,而診斷開發過程甚至更長,需要耗費10年。為什么診斷管道中存在這種不平衡?Van Gool指出了兩個關鍵方面,“首先,我們的研究成果沒有標準化,無法讓人100%地再現所有的研究成果。原因可能有很多,例如,研究材料的處理可能稍有不同;方法可能被修改;質譜調諧可能不同;數據的整理可能有所不同?!盫an Gool繼續說:“第二,生物標志物的研究和研發管道很少存在相互關聯。生物標志物的鑒定需要不同于生物標志物驗證的技能,生物標志物的驗證與運行和開發臨床試驗來評估現實生活中的生物標志物也不同。這些步驟通常由不同的各方進行?!?/div>

Van Gool認為,要解決這一問題,就需要在整個領域實現統一化和標準化,特別是在MS數據處理方面?!罷返氖莨芾硎前鎦岣進S數據重現性的關鍵,最近已經按照FAIR數據原則對主要步驟制定出了標準?!盕AIR是一套旨在根據“可發現性、可訪問性、互操作性和可重用性”四大目標改進研究數據的標準,在研究人員、行業領導者、資助機構和出版商進行了大量協同工作后,于2016年首次提出。Van Gool說,他對FAIR在整個行業的采用感到鼓舞,其中也覆蓋了布魯克這樣的儀器制造商。

綜上所述,Van Gool對MS在診斷研究中的未來持樂觀態度。但他認為,現在應該將工作重點從潛在生物標志物的發現轉移到實際診斷應用上面來。?!拔蟻嘈?,我們生物醫學研究領域能夠真正提高工作質量。關于生物標志物的發現,到了應該重質量而非重數量的時候了?!?br>



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